Ageing Res Rev 综述︱庆宏课题组聚焦阿尔茨海默病早期海马体相关GABA能神经网络损伤

撰文︱闫燕，汤元鸿，倪军军

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，进展缓慢。一些证据表明，GABA能系统在AD早期受损，导致海马神经元过度活动，并进一步导致AD患者的记忆和认知障碍[1, 2]。然而，GABA能系统对AD发病机制的确切损伤机制尚不清楚。与GABA能系统相关的神经网络损伤与AD密切相关。了解了从GABA能回路损伤到认知和记忆障碍的过程，有助于更好地了解AD发病机制，并可能开辟创新的AD疗法。

2023年1月27日，北京理工大学生命学院的庆宏课题组在Ageing Research Reviews上发表了题为“The hippocampus associated GABAergic neural network impairment in early-stage of Alzheimer's disease”的综述文章，汤元鸿和闫燕为论文共同第一作者，庆宏教授和倪军军副教授为论文通讯作者。作者阐述了海马相关GABA能回路所起的作用及其在AD神经病理学中的损伤。总结了从GABA能回路损伤到认知和记忆障碍的过程，以及星形胶质细胞在AD中GABA能回路损伤引起的认知功能障碍的重要作用。

研 究 进 展

一 、海马相关的GABAergic神经网络

海马（HPC）在阿尔兹海默病（AD）中显示出不同程度的损坏。HPC内的GABAergic神经环路可能与早期AD损伤有关。因此，了解与HPC相关的GABA能神经网络可以深入了解AD早期的早期功能障碍。包括内侧前额叶皮层（mPFC）[3]，内嗅皮层（EC）[4]，内侧隔膜（MS）[5]和杏仁核[6]在内的几个大脑区域的GABA能中间神经元与HPC及其中间神经元有关，并调节网络振荡，认知和行为。作者首先总结了主要与HPC相关的GABAergic网络（图1）。

图1 在AD中可能受到影响的GABA能系统的关键环路。GABA与背侧和腹侧海马体相关的神经回路摘要（dHPC和vHPC）;PFC，前额叶皮层;EC，内嗅皮层;MS，内侧隔;虚线表示AD中受损的神经环路。

（图源：Tang Y, et al., Ageing Res Rev, 2023）

二、AD中GABAergic环路的损伤

大量研究表明，GABA能异常发生在AD早期，发现时间早于认知障碍。先前对转基因AD小鼠模型（过表达突变hAPP和携带APPSWE，PS1M146V和TauP301L转基因的3xTgAD小鼠）的研究表明，易患AD的大脑区域中的大量神经元，如HPC和一些新皮质区域，表现出早期和强直过度兴奋，从而损害参与认知信息处理的神经元回路的正常功能。这种现象可能与HPC或整个大脑中GABA能回路的损伤有关。尽管长期以来一直认为与胆碱能和谷氨酸能系统相比，GABA能系统对AD病理学具有相对抵抗力，但研究发现，GABA能系统在某些大脑区域（如AD患者的HPC）中经历了显着的重塑，包括GABA水平，GABA电流以及GABA受体和转运蛋白的表达水平和功能特征的变化[4, 7, 8]。第一部分已经详细总结了与HPC相关的GABA能神经回路，但尚未阐述AD中这些回路的变化机制。因此，第二部分作者重点介绍了AD中HPC相关GABA电路损伤的机制（图1）。

三、星形胶质细胞导致AD 中GABAergic系统损伤

关于星形胶质细胞中GABA含量和释放增加的后果的研究集中在HPC上。这主要有两个原因。首先，HPC中的星形胶质细胞在正常情况下缺乏GABA而不释放GABA，但AD中的星形胶质细胞从缺乏GABA的状态转变为含有GABA的反应性星形胶质细胞。其次，HPC是受AD病理严重影响的大脑区域之一；星形胶质细胞GABA能系统的异常变化可能会产生强烈的后果[9, 10]。

AD中反应性星形胶质细胞合成和释放GABA是对中间神经元中受损的GABA释放和突触间隙中谷氨酸异常积累的补偿。其目的是通过上述两种方式降低神经元的过度兴奋性。GAT-3吸收并释放GABA，这取决于跨膜GABA浓度，这是谷氨酸诱导的。反应性星形胶质细胞的合成导致细胞内GABA水平的增加；同时，细胞外EAAT阻断导致谷氨酸积累，使GAT-3逆转其模式释放GABA。因此，星形胶质细胞对谷氨酸的摄取导致随后释放GABA;星形胶质细胞将谷氨酸能激发转化为GABA能抑制，对神经元的兴奋性提供可调节的原位负反馈。此外，星形胶质细胞膜中Best1通道的空间分布可能取决于细胞内GABA水平;在生理条件下，它们靠近兴奋性突触，谷氨酸而不是 GABA 通过 HPC 中的这些通道释放。在AD的APP/PS1小鼠模型中，MAO-B活性在HPC星形胶质细胞中增强，导致细胞内GABA水平升高。Best1的空间分布向GABA能突触靠拢，这表明Best1通道在AD病理条件下更倾向于释放GABA[11]。星形胶质细胞中释放的强直性GABA可以激活GABAA受体并引起突触后膜中的强直GABA电导[12, 13]。这可以通过抑制兴奋性突触后电位爆发来有效抑制锥体神经元的放电，因此，突触后神经元无法触发动作电位并招募更少的NMDA受体，最终导致LTP降低。星形胶质细胞在AD中的作用导致细胞外GABA水平的增加，从而增加神经元强直抑制，在神经元过度兴奋时提供保护作用（图2）。这样看来，星形胶质细胞释放GABA对维持AD中整个GABA能系统的稳定性具有积极意义。

图2 星形胶质细胞参与AD脑GABA能系统损伤的潜在机制。（左）健康大脑中星形胶质细胞的GABA代谢;星形胶质细胞吸收突触前膜释放的GABA并通过柠檬酸循环代谢，产生并释放谷氨酰胺，谷氨酰胺被突触前膜吸收;突触后膜上的GABA受体接收GABA能信号并触发LTP;（右）AD脑中星形胶质细胞中的GABA代谢;突触前膜合成和释放的GABA量减少，而MAO-B和GAD-67合成并由Best-1和GAT-2/3释放的GABA量增加;突触后膜LTP被抑制。

（图源：Tang Y, et al., Ageing Res Rev, 2023）

然而，一些证据表明，这不能完美地取代受损中间神经元的功能，过度代偿的抑制甚至会导致类似于多动症的认知和记忆障碍。首先，与阶段抑制中的瞬时，快速脱敏GABA能电导相比，强直抑制具有持续的GABA能电导。因此，星形胶质细胞释放的GABA导致高亲和力，缓慢脱敏和突触外GABAA受体介导的继续强直抑制。此外，对中晚期AD小鼠的研究发现，星形胶质细胞释放的GABA也会导致认知和记忆障碍。例如，Jo等人发现来自反应性星形胶质细胞的GABA降低了穿孔路径 - 齿状颗粒细胞突触的尖峰概率，导致8-13个月大的APP / PS1小鼠的突触可塑性和记忆功能受损。然而，之前对 APP/PS1 小鼠的研究发现，6 个月龄小鼠的 HPC 具有明显的 GABA 能损伤和过度兴奋，并且在7个月大的小鼠中观察到明显的认知和记忆功能障碍。同时，Wu等人发现，在5×FAD小鼠中，星形胶质细胞释放的GABA水平从6-8个月大增加，导致齿状颗粒细胞的LTP改善[14]。其他研究发现，最早的过度兴奋出现在 2 个月大的 5×FAD 小鼠中，认知障碍开始出现在 4-6 个月大的小鼠中。此外，APP/PS1小鼠星形胶质细胞中的GABA含量增加至11个月大，并在11-18个月大的小鼠中缓慢下降[15]。在8-13个月的APP / PS1小鼠中使用MAO-B抑制剂可降低反应性星形胶质细胞中的异常GABA水平，从而消除DG颗粒细胞的强直GABA抑制，从而增强突触传递以挽救学习和记忆障碍[16]。这些结果表明，星形胶质细胞在过度激活后GABA的连续作用并不完全阳性，但在晚期AD小鼠中具有负意义。

总 结 与 展 望

本文对HPC相关的GABA能电路进行了总结和分析，包括HPC-mPFC、HPC-EC、MS-HPC和杏仁核-HPC电路。作者描述了AD中这些回路的损伤及其对人类患者或模型小鼠的影响。最后，作者在细胞水平上阐述了从GABA能障碍到认知和记忆丧失的过程。作者认为星形胶质细胞可能有助于AD的这一过程。本综述致力于了解GABA能系统及其在AD中的损伤。有证据表明，释放GABA的星形胶质细胞可能是一个有希望的治疗靶点。这可以为未来研究星形胶质细胞与AD中GABA能损伤之间的关系提供新的见解，从而可能保护患者免受认知能力下降的影响。

本

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.101865     

通讯作者：庆宏教授（左）；倪军军副教授（右）（照片提供自：北京理工大学生命学院庆宏实验室）

欢迎扫码加入逻辑神经科学 文献学习2

群备注格式：姓名-单位-研究领域-学位/职称/称号/职位

 欢迎扫码关注“岚翰学术快讯”公众号加入社群请添加微信：LanHanBiotech并备注：姓名-单位-专业

往期文章精选 NeuroAI 读书会 新刊启航，欢迎投稿 往期科研培训课程精选

 学习资料

参考文献（上下滑动查看）  

[1] BAI X, EDDEN R A, GAO F, et al. Decreased γ-aminobutyric acid levels in the parietal region of patients with Alzheimer's disease [J]. Journal of magnetic resonance imaging : JMRI, 2015, 41(5): 1326-31.[2] SAIZ-SANCHEZ D, UBEDA-BAñON I, DE LA ROSA-PRIETO C, et al. Somatostatin, tau, and beta-amyloid within the anterior olfactory nucleus in Alzheimer disease [J]. Experimental neurology, 2010, 223(2): 347-50.[3] LIU X, CARTER A G. Ventral Hippocampal Inputs Preferentially Drive Corticocortical Neurons in the Infralimbic Prefrontal Cortex [J]. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 2018, 38(33): 7351-63.[4] LU Y, ZHONG C, WANG L, et al. Optogenetic dissection of ictal propagation in the hippocampal-entorhinal cortex structures [J]. Nature communications, 2016, 7: 10962.[5] SHEN L, ZHANG G W, TAO C, et al. A bottom-up reward pathway mediated by somatostatin neurons in the medial septum complex underlying appetitive learning [J]. Nature communications, 2022, 13(1): 1194.[6] LüBKEMANN R, EBERHARDT J, RöHL F W, et al. Identification and Characterization of GABAergic Projection Neurons from Ventral Hippocampus to Amygdala [J]. Brain sciences, 2015, 5(3): 299-317.[7] LEI M, XU H, LI Z, et al. Soluble Aβ oligomers impair hippocampal LTP by disrupting glutamatergic/GABAergic balance [J]. Neurobiology of disease, 2016, 85: 111-21.[8] MA K, MCLAURIN J. α-Melanocyte stimulating hormone prevents GABAergic neuronal loss and improves cognitive function in Alzheimer's disease [J]. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 2014, 34(20): 6736-45.[9] GARASCHUK O, VERKHRATSKY A. GABAergic astrocytes in Alzheimer's disease [J]. Aging, 2019, 11(6): 1602-4.[10] LEE S, YOON B E, BERGLUND K, et al. Channel-mediated tonic GABA release from glia [J]. Science (New York, NY), 2010, 330(6005): 790-6.[11] ANDERSEN J V, CHRISTENSEN S K, WESTI E W, et al. Deficient astrocyte metabolism impairs glutamine synthesis and neurotransmitter homeostasis in a mouse model of Alzheimer's disease [J]. Neurobiology of disease, 2021, 148: 105198.[12] KWAK H, KOH W, KIM S, et al. Astrocytes Control Sensory Acuity via Tonic Inhibition in the Thalamus [J]. Neuron, 2020, 108(4): 691-706.e10.[13] YOON B E, JO S, WOO J, et al. The amount of astrocytic GABA positively correlates with the degree of tonic inhibition in hippocampal CA1 and cerebellum [J]. Molecular brain, 2011, 4: 42.[14] WU Z, GUO Z, GEARING M, et al. Tonic inhibition in dentate gyrus impairs long-term potentiation and memory in an Alzheimer's [corrected] disease model [J]. Nature communications, 2014, 5: 4159.[15] BRAWEK B, GARASCHUK O. Network-wide dysregulation of calcium homeostasis in Alzheimer's disease [J]. Cell and tissue research, 2014, 357(2): 427-38.[16] PARK H, HAN K S, SEO J, et al. Channel-mediated astrocytic glutamate modulates hippocampal synaptic plasticity by activating postsynaptic NMDA receptors [J]. Molecular brain, 2015, 8: 7.

本文完